www.safesex.bg

Д-р Мария Пишмишева¹, Елица Голкочева-Маркова², проф. Радка Аргирова³

¹–Началник Инф. Клиника, МБАЛ – Пазарджик,

^2_Нац. Референтна Лаборатория по хепатити, Отдел по вирусология, Нац. Център по заразни и паразитни болести, София,

^3_Сектор „Имунология и молекулярно-биологична диагностика, Аджибадем СитиКлиник ДКЦ Токуда - София

Въведение: По данни на Европейския Център за превенция и контрол на болестите  (ECDC) инфекцията с хепатит Е в Европа през последните години е нарастнала повече от 10-кратно – от 514 случая през 2005, в 2015 г. те вече са 5617 . Повод за безпокойство е, че тестирането, диагностицирането и надзора на HEV  се извършва практически само в 20 Европейски страни /България не е сред тях/. Профилът на болния с  клинично проявен хепатит Е в Европа е причинен от HEV – генотип 3 и може да се определи като мъж на възраст около и над 50 години, често с предшестващи чернодробни заболявания и отрицателни маркери за другите вирусни хепатити. Броят на заразените лица нараства и в страни без епидемиологичен надзор на инфекцията. Цел на настоящия обзор е популяризиране на HEV инфекцията сред медицинската общественост у нас, нейното диагностициране, усложнения, лечение. Надяваме се в близко бъдеще тази инфекция да бъде включена в епиднадзора на страната наравно с останалите хепатитни вируси.

Етиология: Хепатит Е се причинява от ентерално предаван вирус -  Hepatitis E virus. Член е на  Family Hepeviridae, Genus Orthohepeviridae. Всички вируси, имащи отношение към човешката патология се отнасят към вида Orthohepevirus A. HEV е необлечен вирус със сферична форма и големина 30-34 nm. Геномът му е съставен от едноверижна RNA с положителна полярност и големина 7,2 - 7,5 kb. Чрез генетичен анализ на вирусни изолати от целия свят са обособени 7 основни генотипа с 24 субтипа, 4 от които могат да заразяват  човека. Независимо от генетичното разнообразие и различните епидемиологични и клинични характеристики, HEV има само един серотип.

Епидемиология на хепатит Е вирусната инфекция:

1. Възможни механизми на предаване:
а/ фекално-орален механизъм - при консумация на фекално контаминирана вода за HEV1,2 и при консумация на първично инфектирани храни (месо) или вода, контаминирана с животински фекалии  за HEV 3,4 както и при консумация на вторично замърсени плодове и зеленчуци (при напояване с контаминирана вода). Фекално-оралният механизъм е основен механизъм на заразяване с HEV;
б/ кръвен механизъм – при преливане на кръв и кръвни биопродукти. Такава трансмисия е доказана, но не е честа . Има съобщение за заразяване на реципиента при трансплантация на черен дроб,  взет от лице  с окултен и недиагностициран хепатит Е .
в/  вертикален - вертикалното предаване на вируса с последващо развитие на хепатит у новороденото е най-често в третия триместър на бременността. В този период преждевременно раждане с висока смъртност на новороденото е докладвана в 33% (за генотип 1). РНК на HEV е установена и в майчината коластра.

HEV- инфекция в развиващите се страни: Инфекцията се причинява основно от генотип 1 и се характеризира с поддържане на висока ежегодна заболяемост с периодично възникване на епидемии. HEV-инфекцията е проблем в районите със субоптимални санитарни условия (Средна Азия, Африка). В тях през няколко години възникват водни епидемии (най-често след природни катаклизми) като HEV-1а генотип е основният причинител.  При тях може да бъде засегнато 1-15% от населението. Не са съобщени случаи на предаване на HEV1-генотип с хранителни продукти от животински произход. От хепатит Е, причинен от HEV1 боледуват млади хора, но не деца, инфекцията протича с висок леталитет при бременни жени, както и при лица с предшестващи чернодробни заболявания. HEV2 e разпространен в Северна Африка и Мексико и е най-малко проучен. Не са описани хронични форми при заболявания, причинени от HEV 1,2.

HEV- инфекция в развитите страни: Заболяванията в развитите страни протичат в два варианта – като хепатит след пребиваване в ендемичен регион с причинители HEV 1,2 и като спорадични случаи на автохтонен хепатит с причинители HEV 3,4.  Към настоящия момент се приема, че свинете – диви и домашни, са основен резервоар на HEV3,4. Заболяването в развитите страни се описва като хранителна инфекция, която се предава при консумация на сурово или полусурово месо или субпродукти от свине и други животни и/или на вторично контаминирани продукти. От хепатит, причинен от HEV 3 боледуват по-често мъже в зряла възраст ( над 50 год.), описани са  и хронични форми при пациенти с имуносупресия. Доскоро се считаше, че HEV 4 е характерен само за страните от Далечния Изток, но зачестиха съобщенията от Европа( Германия, Франция) за изолация и от пациенти без пътуване до този регион.

HEV инфекция сред животните: Хепатитен вирус Е е разпространен сред дивите и домашни свине. Естествената инфекция с генотип 3,4 у животните протича субклинично. Виремията продължава 1-2 седмици, а излъчването с изпражненията – 3-7 седмици. HEV инфекцията при свинете е зависима от възрастта - 86% се инфектират до 18 седмична възраст. Най-голямо количество вирус се излъчва във възрастта 1-3 месеца. Свине под 1 мес. възраст обикновено имат антитела от майката.

Патогенеза:  Входна врата на вируса е лигавицата на гастро-интестиналния тракт.  Вирусът се размножава  в цитоплазмата на хепатоцитите, натрупва се в жлъчката и се излъчва с изпражненията. Засега не е известна вирусна репликация на други места, но такава не се изключва. Виремията е краткотрайна – РНК на HEV се открива за кратко - около 2 седмици, като нивото й намалява в разгара на болестта. Чернодробната дисфункция обикновено се проявява паралелно с появата на антитела в серума. Anti HEV IgM антителата се откриват 3-12 месеца от началото на заболяването, като концентрацията им намалява с времето. Anti HEV IgG антителата се откриват почти едновременно с  IgM. Патогенетичните механизми, по които възникват чернодробните увреждания, не са напълно изяснени .
Имунитет: Имунитетът при хепатит Е  не е добре проучен. Антитела от клас М се установяват още в края на инкубационния период в 80-100% от болните. IgG антителата се появяват скоро или почти едновременно след IgM. Нивата им се повишават по време на острата фаза и в реконвалесцентния период и се задържат високи 1- 4,5 години. Не се знае колко време персистират и колко е продължителността на протекцията им. Смята се, че предпазването от нова инфекция не е доживотно и повторни заразявания и заболявания са възможни. Клетъчният имунитет не е добре проучен. Вирусът няма директен цитопатичен ефект . Броят на CD8 клетките у инфектирани с HEV не е по- висок в сравнение със здрави индивиди, с изключение на  бременните. Независимо, че HEV 1,2,3,4 се отнасят към един серотип, няма данни за кръстосан имунитет при заразяване с различни генотипове.

Клинични прояви: Инкубационният период на хепатит Е е 28-70 дни (средно 40 дни).  Клинично проявеният хепатит Е протича в три периода – предиктерен, иктерен и реконвалесцентен. Основните прояви в предиктерния период са неспецифични – отпадналост, безапетитие,  повишена температура, артралгии. Болните имат променен вкус, гадене, повръщане, коремна болка, диария, а също така и сърбеж. Този период продължава 1-10 дни. Началото на иктерния период се характеризира с потъмняване на урината, светли изпражнения,  намаляване на субективните оплаквания. Обичайно се установява иктер /жълтеница/ и увеличен черен дроб, а увеличен далак  е описан в 10-15% от случаите.  Установяват се характерни за хепатит биохимични отклонения - хипербилирубинемия, високи стойности на цитолитичните ензими ALT, AST, а често и на екскреторните GGT, ALP. Стойностите на ALT и АST се повишават още в края на предиктерния период като варират в широки граници 1000-3000I/l. Те изпреварват повишаването на билирубина. Продължителността на иктерния период е различна и зависи от много фактори. В реконвалесцентния период стойностите на ALT, AST намаляват и се нормализират за около 6 седмици. По-бавно се нормализират стойностите на екскреторните ензими и билирубина.
Голям процент от заразените с HEV нямат субективни симптоми. По- малкият процент имат клинични прояви и се счита, че типичната форма на клинично проявения хепатит Е е иктерната форма. При хепатит Е са описани също аниктерни форми, както и около 25% холестазни форми (2).
Хронична HEV инфекция е описана  при генотип 3, но има съобщение за персистираща инфекция у дете, заразено с генотип 4.  Хроничната HEV инфекция се дефинира като наличие на вирусна РНК  в серума и/или изпражненията на болния за период ≥ 6 месеца като се установяват и повишени стойности на цитолитичните ензими. За диагнозата значение има само доказването на вирусна РНК в серум или изпражнения.  Хроничният хепатит Е клинично се проявява с неспецифични симптоми (отпадналост, ставни болки,  диария). Възможно е да има жълтеница и коремна болка, но рядко,  а по-голямата част от лицата с хронична инфекция по-често са без оплаквания. Хронична инфекция се описва при пациенти с органна трансплантация и такива на имуносупресираща терапия.
В последните години се обръща все по-голямо внимание на извънчернодробните прояви на HEV инфекцията - неврологични, хематологични, гастроинтестинални и др. Те се срещат по-често при HEV 3,4 отколкото при HEV 1,2. Неврологичните прояви включват най-често засягане на периферната нервна система с развитие на синдрома на Guillian-Barre (SGB), невралгична амиотрофия (синдром на Parsonage-Aldren-Turner). Хематологичните прояви са много и разнообразни и включват тромбоцитопения (най-често), хемолитична анемия, агранулоцитоза. При хепатит Е са  описани остър панкреатит, миозит, полиартрит.
Фактори, определящи тежестта на заболяването и леталитет: От страна на гостоприемника значение имат - възрастта, предшестващи чернодробни заболявания, употреба на алкохол, бременност, имуносупресия. От страна на вируса значение има инфектиращата доза. Леталитетът при хепатит Е като цяло е нисък - (0,5-4%), като нараства при бременни (10-20%), лица с предшестващи чернодробни увреждания, лица, употребяващи алкохол и деца до 2 години. В сравнение с хепатит А обаче смъртността е по-висока (0,2-0,5% за хепатит А).

Лечение: Най-често острият хепатит Е оздравява без специфично лечение. Антивирусни препарати се препоръчват при тежко протичане на заболяването със заплашваща чернодробна недостатъчност.  При хроничната инфекция се прилагат антивирусни препарати като средство на избор е – Ribavirin 600-800 mg/24 часа за период от три месеца. Препоръчително е това да е съчетано с намаляване на имуносупресиращата терапия, каквато пациенти с хронични форми най-често получават.

Диагностика: Диагнозата остра HEV инфекция се поставя чрез използването на директни и индиректни методи. Директните са молекулярно-биологични-изолация на вирус или доказване на вирусна нуклеинова киселина в кръвта и/или изпражнения  на болен. Използват се и молекулярно генетични методи за гено –и субгенотипизиране. Най-често в практиката HEV инфекцията се диагностицира чрез индиректни методи за доказване на специфични антитела – anti HEV IgM, anti HEV IgG в серума на болен.
Наличието на РНК на HEV потвърждава диагнозата, но липсата и не я изключва поради краткотрайната виремия /само в продължение на 2 седмици/. Комерсиалните  тестове за доказване на антитела бяха усъвършенствани в последните години  и са с висока специфичност и чувствителност.  Препоръчително е изследване на антителата и от двата класа. Диагноза, базирана само на anti HEV IgM без наличие на anti HEV IgG е неприемлива.

Превенция и контрол: Неспецифични мерки – в ендемичните региони -подобряване на санитарните условия и създаване на добри хигиенни практики сред населението, поддържане на качествени стандарти за водоснабдяване. В неендемичните региони се препоръчва да не се консумира сурово и полусурово месо. Препоръчва се термична обработка на месото в дълбочина при минимум 700С. Специфична профилактика ще се извършва с ваксини. Разработени са вече две рекомбинантни ваксини срещу HEV  генотип 1 с надеждни резултати, но все още няма ваксина срещу HEV  генотип 3.